синдром эпизодического падения у собак чем лечить

Пароксизмальные дискинезии у собак

Черная субстанция играет важную роль в регуляции моторной функции и тонуса мышц, в ней синтезируется дофамин, без которого не может быть начато движение. Взаимодействие черной субстанции и стриопаллидарной системы основано на прямых и обратных связях между ними, поэтому при поражении системы развивается дискинезия – нарушение двигательных актов (рис. 2).

Иными словами, в патогенезе дискинезии важную роль играют нарушения центральной регуляции мышечного тонуса, в результате которых изменяется механизм иннервации и возникает патологический «спазм антагонистов», что приводит к развитию своеобразных гиперкинезов и позных нарушений (рис. 3).
Dennis O’Brien

Симптоматическая (приобретенная) дискинезия часто связана с повреждениями головного мозга в области базальных ядер и ядер таламуса.
Вторичная форма дискинезий может проявляться при различных заболеваниях, которые опосредованно влияют на механизм центральной регуляции, ими могут быть инфекционные заболевания, метаболические нарушения, интоксикации, в том числе на фоне лекарственной терапии.
При применении препарата метоклопрамид (церукал) следует учитывать риск возникновения гиперкинетического синдрома у животных, так как установлена возможность экстрапирамидных расстройств на фоне его использования.

До сих пор также не создано унифицированной классификации дискинезий. В качестве классификационных критериев могут быть использованы как типы мышечных атак, так и провоцирующие факторы (кинезиогенные – некинезиогенные) и прочие.

По типу мышечных гиперкинетических атак пароксизмальные дискинезии подразделяются на дистонию, хорею и реже встречающиеся в ветеринарной практике атетоз и баллизм.
Дистония – это длительное сокращение мышц тазовых конечностей, проявляющееся как усиленный тонус разгибателей. Может приводить к скручиванию (торсиям), часто повторяющимся движениям и позам.

Данные мышечные атаки имеют особенность в виде их постоянной направленности, т.е. дистонические движения следуют определенному образцу и постоянно охватывают одни и те же мышечные группы у одного индивида. В процессе дистонической атаки могут вовлекаться определенные группы мышц черепа, приводя к развитию гемифациального гиперкинеза (рис. 4).

Хорея (хореический гиперкинез) – нерегулярные, отрывистые, беспорядочные, хаотичные, иногда размашистые, бесцельные движения, возникающие преимущественно в конечностях. Выраженный хореический гиперкинез напоминает движения «чертика на ниточке» и искажает стояние и ходьбу, приводя к странной, вычурной, «клоунской» походке, которая плохо поддается адекватному описанию. Животные при хореическом гиперкинезе не могут передвигаться из-за падений.

Пароксизмальная кинезиогенная дискинезия проявляется частыми и короткими эпизодами (в большинстве случаев меньше одной минуты) насильственных движений, с одной из отличительных черт данной патологии – провокацией эпизодов движением. Испуг и вздрагивание также могут провоцировать атаку. В моторном рисунке эпизода доминируют тонические и дистонические, реже другие движения и позы. Важным является то, что данные эпизоды с успехом контролируются антиконвульсантами.
Пароксизмальная некинезиогенная дискинезия проявляется непровоцируемыми эпизодами гиперкинезов, которые происходят спонтанно в состоянии покоя. Так же как и при любых формах дискинезий, неврологический статус между атаками в норме.
Пароксизмальная дискинезия, обусловленная физической нагрузкой, занимает среднее положение между кинезиогенной и некинезиогенной дискинезией и проявляется двигательными гиперкинезами после длительной или чрезмерной физической нагрузки. Ведущим гиперкинезом при данном типе дискинезии является дистонический тип мышечной атаки.

В клинической ветеринарной практике значительные трудности представляет диагностика моторных приступов эпилептической и неэпилептической природы. Ветеринарный врач всегда находится в трудном положении при выборе терапии в условиях отсутствия видеозаписи эпизода и грамотного словесного его описания владельцем. Неправильная интерпретация данных анамнеза неизбежно приводит к ошибочной диагностике эпилепсии в большом количестве случаев. Диагностика пациентов с моторными нарушениями строится, как правило, на комплексе клинических и параклинических методов, включающих биохимические, генетические, нейровизуальные и нейрофизиологические методы, оценку электролитных нарушений, а также оценку титра на глиадин и тканевую трансглютаминазу. Важно не забывать о сборе анамнеза с учетом породных часто встречающихся болезней и регистрации видеозаписи эпизода.
Визуально отличить уровень сознания у собак очень сложно. Дифференцировать фокальные, простые очаговые и тонические приступы эпилепсии можно на основании данных ЭЭГ, а именно при наличии на ней спайк-волны. Однако при записи неинвазивной ЭЭГ, т.е. без имплантированных на длительное время электродов, оценка спайк-волны включает большое количество артефактов из-за мышечной нагрузки во время эпизода. Также немаловажен тот факт, что эпизоды могут быть довольно редкими, это делает весьма проблематичным длительную запись электрической активности головного мозга без ЭЭГ Холтера.
Магнитно-резонансная томография необходима для оценки структурных изменений головного мозга. У пациентов с первичной пароксизмальной дискинезией на МРТ не выявляются структурные изменения головного мозга в области базальных ядер.
Синдром эпизодического падения у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей на сегодняшний момент доступен для диагностики в России с помощью генетического анализа буккального соскоба.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика судорожных приступов от атак гиперкинезов достаточно сложна и неоднозначна. Наиболее важным является то, что дискинезии всегда происходят без нарушения сознания, судороги же протекают с измененным сознанием, однако оценить уровень сознания у собак сложно.
Следует помнить, что и в гуманной медицине, и в ветеринарии не все судороги происходят с потерей сознания, хотя считается, что это ключевой диагностический признак. Есть так называемые простые очаговые приступы, при которых патологический электрический импульс возникает в части лобной доли головного мозга. Для проявления таких приступов, как правило, характерно участие мимических мышц или одной группы мышц (например, только одной конечности), и проходят они в сознании. Электроэнцефалография при лобной эпилепсии (по данным гуманной медицины) не регистрирует спайк-волны.
Двигательные пароксизмы могут быть индуцированы нагрузкой, стрессом или движением, что маловероятно для судорог, однако не следует забывать о некоторых типах эпилепсии, вызываемых резким шумом, светом и иным внешним раздражителем.
Для гиперкинезов также не характерна ни аура, ни постиктальный период, включающий дезориентацию, вокализацию, слепоту, жажду, голод, агрессию, беспокойство и прочее, равно как и генерализация в тонико-клонический припадок.
Дистонические проявления не сопровождаются автономными симптомами, такими как слюнотечение, дефекация, мочеиспускание. Однако при длительных гиперкинетических атаках, продолжающихся более часа, может возникать феномен гипервозбудимости автономной системы, проявляющийся рвотой, диареей и гипертермией.

Лечение

Так как дискинезии являются каналопатиями, лечение подобрать сложно. Каналопатии – это группа заболеваний, обусловленных мутациями генов ионных каналов. Поперечно-полосатая мышца относится к возбудимым тканям, нормальное функционирование которых определяется в первую очередь взаимодействием трансмембранных ионных потоков и состоянием ионных каналов. При дискинезиях нарушаются инактивации (закрытия) натриевого канала, в результате чего имеет место патологическая утечка натриевого тока в клетку и генерация потенциала действия.
Следует отметить, что контролируемых исследований эффективности препаратов, используемых для лечения пароксизмальной дискинезии, не проводилось. Лекарственная терапия в каждом случае подбирается, к сожалению, эмпирически.
Антиконвульсанты имеют переменный эффект и используются только в случае пароксизмальной кинезиогенной дискинезии. По сути, могут быть применены фенобарбитал, леветирацетам, пексион в рекомендованных при судорожных приступах дозировках, однако растет количество публикаций, в которых эффективность от применения данных препаратов отмечается как сомнительная. Наилучшим лекарственным средством в данной категории является антиконвульсант зонисамид (зонегран), механизм действия которого – инактивация натриевых каналов. В этой же связи также может быть упомянут габапентин, однако в настоящее время нет публикаций, касающихся его эффективности при лечении пароксизмальной дискинезии у собак.
Диакарб (ацетазоламид) назначают в дозе 5 мг/кг (Dennis O’Brien дает большую границу в 4–10 мг/кг). Клинический эффект диакарба в этих случаях связывают с блокадой карбоангидразы в нервных клетках и снижением их возбудимости. Однако на фоне применения ацетазоламида могут наблюдаться побочные проявления в виде заторможенности, метаболического ацидоза и гипокалиемии.

Заключение

За последние годы исследователи немного продвинулись в изучении генетических, патофизиологических механизмов возникновения первичных форм синдрома «пароксизмальные дискинезии», описываются и новые клинические варианты наследственных пароксизмальных неэпилептических расстройств движения у животных. Не исключено, что симптоматические пароксизмальные дискинезии также генетически детерминированы, а факторы внешней среды являются лишь пусковым механизмом реализации генетического дефекта.

Источник

Подход к пароксизмальной дискинезии у собак.

Подход к пароксизмальной дискинезии у собак

Ссылка на оригинальную статью:

Термин «пароксизмальная дискинезия» (ПД) описывает проявление непроизвольных движении или мышечного тонуса,который по определению носит эпизодический характер и самоограничен. ПД остаются плохо понятыми и часто недооценённым состоянием у ветеринарных пациентов. Целью данной статьи является обзор базовой классификации и принципы распознавания и диагностики ПД. Эта статья знакомит с некоторыми породно-специфическими ПД, а также доступными вариантами лечения / управления и ожидаемыми результатами.

Christoforos Posporis DVM MRCVS PGCertCVM, Resident in Veterinary Neurology, Pride Veterinary Centre, Riverside Rd, Derby DE24 8HX; Sophie Wyatt BVetMed(Hons) MRCVS, Resident in Veterinary Neurology, Royal Veterinary College, Hatfield, UK; Annette Wessmann DrMedVet DipECVN PGCertAcPrac FHEA MRCVS, European & RCVS Recognised Specialist in Veterinary Neurology, Pride Veterinary Centre, Riverside Rd, Derby DE24 8HX

Пароксизмальная дискинезия» (ПД) описывает проявление ненормального непроизвольного движения или мышечного тонуса, который по определению носит эпизоодическую природу и является самоограниченым (LowrieandGarosi, 2017).Было множество опубликованных статей, касающихся ПДза последние годы и самый ранний отчет в ветеринарной литературеотноситься к 1942 году, относительно «Scottie Cramp» «Скотти Крамп» у шотландских терьеров(Klarenbeek,1942). Несмотря на это, ПД остаются плохо понятымии часто недооцененное состояние у ветеринарных пациентов(Richteretal, 2015; Strain, 2016). Терминология, используемая для описания ПД сложна и запутана, поэтому некоторая полезная терминология суммировано в Таблице 1. Цель этой статьи состоит в том, чтобы рассмотреть основные классификации и принципы распознавания и диагностики ПД. Эта статья знакомит с некоторыми породно-специфическими ПД, а также доступными вариантами лечения / управления и ожидаемыми результатами.

Таблица 1. Полезные термины при рассмотрении пароксизмальных дискинезий.

ПароксизмальныйВнезапное возникновение или усиление клинических признаков эпизодического характераДискинезияИзмененные или ненормальные произвольные движенияРасстройство движенияСостояние, влияющее на способность индивидуума инициировать или контролировать движение,часто приводит к ненормальным произвольным /непроизвольным движениямПароксизмальный кинезигенный

дискинезия (ПКД)Форма пароксизмальной дискинезии (ПД) которая

ускоряется внезапным движениемПароксизмальная не кинезигенная дискинезия (ПНКД)Форма ПД, которая, кажется, связана со стрессом или волнением, но не ускоряется движениемПароксизмальная дискинезия вызванная нагрузкой (ПДВН)Форма ПД, связанная с тяжелой нагрузкой

Таблица 2. Клинические признаки, связанные с пароксизмальной дискинезией и их определение
Дистония	Устойчивое непроизвольное сокращение мышц, вызывающее ненормальные позы
Атетоз	Длительное, медленное, непроизвольное сокращение с участием мускулатура туловища, вызывающая выворачивание и искривление тела
Хорея	Нерегулярные непроизвольное сокращение мышц, вызывающее резкие движения
Хореоатетоз	Непроизвольное сокращение мышц с участием сочетание атетоза и хореи
Баллизм	Резкое сокращение мускулатуры конечностей, вызывающееколебательные движения конечностей, часто односторонние

Современное понимание предполагает, что ПД могут быть результатом временной аномальной активности в глубоких скоплениях серого вещества в пределах полушарий головного мозга (Lowrie и Garosi, 2017); эти области, известные как базальные ядра, играют важную роль в инициации и контроле двигательной активности. Выводы, которые помогают поддержать эту теорию включают выявление поражений в базальных ядрах пациентов с ПД (Bhatia и Marsden, 1994; Gernert et al, 2000) и гиперактивность в базальных ядрах во время эпизодов БП, диагностированных с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (Berti et al. al, 2011). Несмотря на это доказательство, первопричина ПД остается спорным; ионные каналопатии и аномалии в метаболизма дофамина, а также функциональные дисбалансы других нейротрансмиттеров в мозге, также вовлечены в их патогенез (Lee, 1979; Leeetal, 2012). ПД были связаны с эпилепсией на патофизиологической основе (Кромптон и Беркович, 2009), хотя ПД и эпилепсия в настоящее время рассматриваются как два очень отдельные расстройства.

Классификация

Многочисленные клинические системы классификации были предложены в последние годы для ПД. Одна из наиболее широко известных классификаций это системы, адаптированные из человеческой литературы и выделяют три основных группы ПД: пароксизмальные кинезигенные (индуцированные действием) дискинезия (ПКД), пароксизмальная не кинезигенная дискинезия(ПНКД) и пароксизмальная дискинезия вызванная нагрузкой (ПДВН)(Waln and Jankovic, 2015). Детали и отличительные особенности каждой классификационной группы подробно изложены в таблице 3. Хотя это полезно иметь представление о характерных особенностях каждой из этих классификационных групп, большинство случаев в ветеринарной медицине соответствуют ПНКД. Таким образом, клиническая актуальность этой человеческой классификации в настоящее время неясна. Дополнительная подклассификация для ветеринарных пациентов была недавно предложена на основе предполагаемой этиологии ПД, которые могут иметь более актуальное клиническое применение (Lowrie and Garosi, 2017):

Диагностика

Породоспецифические пароксизмальные дискинезии у собак. У собак существует ряд специфических для пород ПД; они изложены в таблице 5.

Таблица 4. Дифференцирующие клинические характеристики пароксизмальные дискинезии и эпизодов приступов
Пароксизмальные дискинезии	Эпизодическии приступ
Нет ухудшения сознания	Снижение / отсутствие сознательных ответов
Нет вегетативных признаков	Могут присутствовать вегетативные признаки, например,гиперсаливация, мочеиспускание / дефекация
Обычно резкое начало	Возможно, скрытые аномалии поведения.
Нет ненормального постиктального поведения	Пост-иктальные поведенческие изменения могут быть
Переменная продолжительность (от секунд до часов)	Обычно короткой продолжительности ( Пароксизмальная дискинезия шотландских терьеров Scottie Cramp (Скотти Крамп) Этот эпизодический гиперкинетический синдром, описанный у этой породы, в настоящее время классифицируется как PNKD (ПНКД) (Klarenbeek, 1942; Lowrie и Garosi, 2017). Клинические признаки становятся очевидными с 1 месяца до 7 лет, и женские особи представлены (Urkasemsin and Olby, 2015). Клинические признаки состоят из гипертонуса, изгиба поясничного отдела позвоночник, жесткая походка, сгибание тазовых конечностей, отведение грудные конечности, дистонические позы (столбоподобная стойка, скручивание вмяч, калачиком), пропуск шагов и трудность / неспособность ходить (Meyers, 1970;Urkasemsin and Olby, 2015). Аутосомно-рецессивное наследование предполагается, что паттерн (Meyers, 1970) и дефект метаболизма серотонина был предложен в качестве возможной причины этихэпизоды, но точный патофизиологический механизм остается неизвестен (Мейерс и Шаб, 1974; Петерс и Мейерс, 1977).Это не прогрессирующее заболевание, и тяжесть может уменьшаться со временем. Избегание провоцирующих факторов, таких как возбуждение или стресс, может помочь уменьшить частоту эпизодов. Диагностика достигается путем распознавания типичных клинических признаков, породной предрасположенности и исключение других заболеваний. Визуализация и лабораторные анализы ничем не примечательны. Диазепам или ацепромазинмалеат можно использовать для лечения Scottie Cramp, но флуоксетин является более эффективным в снижении частоты и длительность эпизодов (Гейгер и Клопп, 2009; Уркасемсини Олби, 2015). Пароксизмальная глютен-чувствительная дискинезия (PGSD) (ПГСД) бордер терьеров(Border Terriers) Пароксизмальная глютен-чувствительная дискинезия является еще одним термином для мультисистемного расстройства, ранее известное как собачий эпилептоидный судорожный синдром (CECS) у бордер терьеров. Ассоциация между чувствительностью к глютену и ПД был продемонстрирован у пограничных терьеров. Возраст начала заболевания — от 6 недель до 9 лет.(Blacketal, 2014; Stassenetal, 2017; Lowrieetal, 2018). Дистония конечностей / головы / шеи, тремор, атаксия, трудности при ходьбе и неспособность удерживать постоянную позицию являются общими находки и часто сопровождаются избыточным газообразованием в кишечнике (Black et al.al, 2014; UrkasemsinandOlby, 2015; Лоуриидр., 2015; 2018;Лоури и Гарози, 2017). Знаки, предшествующие событию, включают поиск внимания, рвота и поедание травы (Black et al, 2014).Возможны одновременно дерматологические и желудочно-кишечные заболевания, как видно у людей с чувствительностью к глютену (Hadjivassiliou et al, 2003;Black et al, 2014; Лоури и др., 2018). Никакая генетическая мутация не была идентифицировано в когорте из 110 собак, что указывает на сложный режим наследование (Stassen et al, 2017). Связь между диетическим исключением клейковины и разрешение клинических признаков было выявленно (Лоуриet al, 2015). Серологическое тестирование на анти-трансглутаминазу-2 ианти-глиадиновые антитела в дополнение к клиническим признакам могут помочь диагностика. Однако эти серологические маркеры не являются исключительными для PGSD (Lowrie et al., 2018). Учреждение строго безглютеновой диеты может служить диагностическим и терапевтическим инструментом (Lowrie et al, 2015;2016). О возможном PGSD также сообщалось у йоркширского терьера(Park et al, 2014). Эпизодический синдром падения Кавалера Кинга Чарльз спаниелей. Этот семейный ПД также известен под термином «эпизодическийгипертонус Кавалер Кинг Чарльз спаниелей »(Гарози и др.,2002). В настоящее время существуют разногласия в ветеринарной литературе.о том, является ли это не кинезигенным или вызванным напряжением ПД (Форман и др., 2012; Лоури и Гарози, 2017). Возраст начала3 месяца — 4 года. Атаксическая походка тазовых конечностей, отведение конечностей,прогрессирующая мышечная гипертонус, дистонические позыпозвоночника, «охота на оленей» или «поза молильщика», «скачка кролика»и падение являются общими ассоциированными клиническими признаками (Herrtage иПалмер 1983; Форман и др., 2012; Gill et al, 2012). Аутосомнорецессивный тип наследования подозревается, около 13%Кавалер Кинг Чарльз спаниели, несущие причинно-следственнуюмутацию (Formanetal, 2012; Gilletal, 2012). Удаление с участиемген BCAN, который кодирует агрегирующий внеклеточный матрикс протеогликан (brevican), был продемонстрирован. Тестирование ДНКдоступно для диагностических целей; в долгосрочной перспективе это также может бытьполезно при устранении несущих ген собак из племенных программ. Эпизодическая гипертоничность может быть самоограничивающимся заболеванием у кавалеровКинг Чарльз спаниели. Клоназепам может привести к улучшениюклинических признаков, хотя толерантность может возникнуть при длительной терапии и ацетазоламид представляет собой альтернативный терапевтический вариант (Гарози и др., 2002; Форман и др., 2012; Гилл и др., 2012). Пароксизмальная дискинезия мягкошерстных пшеничных терьеров Эпизодические дистонические движения и позы сообщаются в этой породе как часть семейного ПД. Возраст начала обычно между8 месяцев — 3 года (O’Brien et al, 2015; Kolicheski et al, 2017).Эпизоды характеризуются быстрым сгибанием и разгибанием тазовые конечности, с дистальной дистонией и прогрессирующим поражением грудных конечностей в тяжелых случаях (Kolicheski et al, 2017). Аутосомно-рецессивный тип наследования и мутация в гене PIGN были продемонстрированы (Kolicheski et al.al, 2017). Диагноз может быть подтвержден анализом ДНК. До сих пор нет доказанной пользы для лечения бензодиазепинами, противоэпилептическими препаратами и миорелаксантаи. Клинические признаки могут прогрессировать во времени (Шелтон, 2004; О’Брайен и др., 2015;Kolicheski et al., 2017), но медикаментозная терапия ацетазоламидом было продемонстрированно, что он эффективен, при этом некоторые собаки достигают полной разрешение дискинезии (O’Brien et al, 2015). Пароксизмальная дискинезия лабрадора ретриверов Эпизоды дистонических непроизвольных движений и поз, напоминающие типичные клинические признаки ПД, иногда сообщались у этой породе. Возраст начала от 9 месяцев до 10 лет 8 месяцев, и большинство пораженных собак — кобели. На сегодняшний день, генетическая ассоциации не проводила исследования, таким образом, патогенез остается неизвестным. Нет конкретного лечения для ПД в этой породе, но сообщалось о естественном снижении частоты эпизодов у большинства собак, а также есть вероятность спонтанной ремиссия (Лоури и Гарози, 2016). Пароксизмальная дискинезия джек рассел терьеров Клиническая картина ПД у Джек Рассел Терьеров была недавно описана. Возраст начала от 1 до 8 лет. Высокая температура предшествовала эпизодам у 83% собак. Тяжесть заболевания со временем снизилась у 57% собак и поздняя спонтанная ремиссия было достигнуто у 22% собак. Тип наследования и патогенез остаются неизвестными. Не существует конкретного лечения для этот ПД в Джек Рассел терьеры (Лоури и Гарози, 2016). Пароксизмальная дискинезия чинуков Семейный ПД был зарегистрирован в этой породе. У большинства собак развиваются признаки в течение первых 3 лет жизни. Пострадавшие собаки, как правило, не могут стоять или ходить во время эпизодов. Тремор головы, сгибание одной или нескольких конечностей, дистонии, повторяющихся сокращений конечностей и падения не поступало. Аутосомно-рецессивный или полигенный тип наследования подозревается на основе анализа родословной. Интересно, что те же самые линии породы, которые пострадали от ПД, были выявлены как страдающие от эпилепсии, и эти два состояния появляются и сосуществуют у некоторых собак. Не существует никакого известного лечения (Packer et al, 2010). Спорадические сообщения о пароксизмальной дискинезии вдругих породах Типичные пароксизмальные дискинетические события были зарегистрированы также у других породах, включая Wire-haired Terrier, Norwich Terrier, Dalmatian, WestHighlandWhiteTerrier, CairnTerrier,NorwichTerrierandBichonFrise(Вудс, 1977; Пендерис)и Франклин, 2001; Urkasemsin and Olby, 2015; Де Рисио иФримен, 2016). Эпизодическая гипертонус также была замечен у Спрингер-спаниелей и щенков боксера (Ramsey et al, 1999;Шелтон, 2004). 12-недельный женский золотистый ретривер сподозреваемый ПД был успешно вылечен ацетазоламидом (Royauxet al, 2016). Чувствительная к фенобарбиталу ПД был зарегистрирован у German Shorthaired Pointer (Harcourt-Brown, 2008). В недавней публикации неподтвержденная информация о другом German Shorthaired Pointer с аналогичными признаками, которые достигли полной ремиссии после терапии фенобарбиталом (Lowrie и Garosi, 2017). Выводы Пароксизмальные дискинезии составляют гетерогенную группу расстройств с высокой степенью фенотипической изменчивости. Видео отснятый материал и документация аномальных эпизодов может быть чрезвычайно полезны в качестве первого шага в идентификации ПД. Точный клинические рассуждения и суждения жизненно важно при рассмотрении дела с возможный ПД и дифференциация от других пароксизмальных расстройств, например, приступы могут быть сложными. Хотя существуют несколько ПД, связанных с породой, которые хорошо охарактеризованы, ПД могут встречаются в любой породе, и они остаются плохо понятыми и часто недооценивается состояние у ветеринарных больных. Генетическая и / или патофизиологическая классификация не только облегчить диагностику ПД, но может также способствовать разработки новых терапевтических подходов. История болезни Источник ← Рассказ домашнее сочинение чему учит рассказ сатурация 96 что это обозначает → Вам также понравится Пуповина 3 сосуда что 01.02.202429.06.2023 admin 0 Переноска для машины светодиодная своими руками 01.02.202427.06.2023 admin 0 Как взять ипотеку на квартиру в симферополе 02.02.202423.06.2023 admin 0 Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email *