Рефрактерность к терапии что это
Пасечников В.Д. Рефрактерность к проводимой терапии ингибиторами кислотной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: причины и пути преодоления. Издание: Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.
Рефрактерность к проводимой терапии ингибиторами кислотной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: причины и пути преодоления
Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ)
В конце 80-х годов прошлого столетия терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) стала ассоциироваться с назначением ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые вскоре стали «золотым стандартом «лечения, вытеснив антациды, блокаторы холинергических и гистаминовых рецепторов второго типа.
Однако, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10-30% пациентов имевшиеся симптомы ГЭРБ могут частично, или полностью сохраняться. Более того у них могут появиться новые симптомы и отрицательная динамика заживления повреждений слизистой оболочки при рефлюкс-эзофагите. Таких пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ называют «не отвечающими на терапию ИПП» («PPI non-responders»), т.е. рефрактерными к проводимой терапии.
У небольшой группы пациентов ГЭРБ обнаружена «истинная» резистентность к омепразолу (желудочный рН 15-20 эозинофилов в поле зрения.
Рис. 3. Эозинофильный абсцесс в слизистой оболочке пищевода
Furuta G. et al, GASTROENTEROLOGY 2007; 133: 1342-1363.
Периферическая эозинофилия не является распространенным патологическим признаком. Патогенез эозинофильного эзофагита не известен. Предполагают, что развитие этого состояния провоцируется приемом пищи и аэроаллергенов, стимулирующих ответ цитокинов, обусловленных активацией Т-хелперов 2 типа, другие исследования предполагают, что у некоторых пациентов имеется атипичный вариант ГЭРБ. Естественное течение эозинофильного эзофагита плохо изучено, но известно, что оно не связано с исходом в рак пищевода. Симптомы этого заболевания и снижение количества эозинофилов в ткани достигается после 3-месячного назначения ингаляционных стероидов (флутиказона пропионата дважды в день утром и вечером по 440 мкг). Для гарантированного адекватного поступления стероидов в пищевод, а не в легкие, спейсер не должен использоваться вместе с ингалятором. В случае, если ингаляционные стероиды не приводят к разрешению симптомов, используется иная терапия, включающая применение антагониста лейкотриена D4 (монтелюкаста 10-40 мг в день) или пероральных стероидов (преднизон 30 мг в день в течение 2 недель) с постепенным снижением дозы в течение 6 недель. У других пациентов используются ИПП с последующим бужированием стриктур.
Роль 24-часовой рН-метрии пищевода в установлении причин рефрактерности к проводимой терапии ИПП
По некоторым данным у примерно 90% всех пациентов с рефрактерной к проводимой терапии ГЭРБ не обнаруживают при обычной эндоскопии признаков поражения пищевода. Суточная внутрипищеводная рН-метрия позволяет подтвердить эффективность ИПП в контроле кислотной продукции и выявить больных, у которых наличие клиники ГЭРБ, ассоциировано с не кислотными рефлюксами. Проведение рН-метрии пищевода является следующим после эндоскопии этапом в выяснении причин развития рефрактерности больных ГЭРБ к проводимой терапии при двукратном назначении ИПП.
ГЭРБ без эзофагита, рефрактерная к проводимой терапии
Наиболее частым эндоскопическим проявлением у пациентов с рефракторной ГЭРБ является нормальный пищевод, часто даже без грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. У этих же пациентов установление диагноза является более проблематичным, чем у пациентов с проявлениями эзофагита.
Ночной кислотный прорыв
Алгоритм диагностики рефрактерной к терапии ГЭРБ при использовании стратегии «treat and test» (терапия и последующая диагностика)
Алгоритм диагностики рефрактерной к терапии ГЭРБ при использовании стратегии «test and treat» (диагностика и последующая терапия)
Рефрактерность к проводимой терапии ингиботорами кислотной помпы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: причины и пути преодоления.
Пасечников В.Д.
Издание: Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.
Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии ГЭРБ: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011. № 2.
Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных
В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, Р.К. Гогуев
Ставропольская государственная медицинская академия
Цель обзора. Предоставить обобщенные данные литературы по причинам рефрактерности больных к адекватной киспотосупрессивной терапии.
Основные положения. Раскрываются понятие рефрактерности к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Рассматриваются причины отсутствия клинического эффекта при лечении больных ГЭРБ, связанные с пациентами (отсутствие приверженности к терапии, несоблюдение времени и кратности приема препарата, нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, состав рефлюктата, симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка, влияние инфекции Helicobacter pylori на развитие устойчивости к терапии, резистентность к ИПП вследствие мутаций протонной помпы), а также причины, связанные с терапией (метаболизм ИПП, феномен ночного кислотного прорыва, состояние желудочной секреции, симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете, прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством). Представлены диагностический алгоритм и схема ведения пациентов с рефрактерностью к ИПП.
Заключение. Диагностика причин развития резистентности больных ГЭРБ к проводимой терапии ИПП позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению, выбрав адекватный путь коррекции.
Ключевые слова: «рефрактерная ГЭРБ», ингибиторы протонной помпы, рефлюктат.
Treatment non-response in gastroesophageal reflux disease: assessment, prevalence, causes, algorithm of diagnostics and patient management
V.D. Pasechnikov, D.V. Pasechnikov, R.K. Goguyev
The aim of review. To present generalized literature data on the causes of non-response to adequate acid-suppressive treatment.
Original positions. The concept of non-response to treatment by proton pump inhibitors (PPI) is given as well as the prevalence of this phenomenon. The causes of absence of clinical response to treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) related to patients (poor compliance, improper time and frequency of the drug intake, disorder of barrier function of the esophagus due to hiatal hernia, composition of refluxate, symptoms of GERD caused by impaired clearance of refluxate and delayed emptying of the stomach, effect of Helicobacter pylori infection on development of treatment resistance, resistance due to proton pump mutations), as well as the causes related to therapy (PPI metabolism, night acid breakthrough phenomenon, state of gastric secretion, symptoms of GERD in the absence of refluxes in the lumen of esophagus, hypersensitivity of the esophagus to normal acid contents in its lumen, intake of generic PPI of unsatisfactory quality) are considered. The diagnostic algorithm and algorithm of patient management with non-response to PPI is submitted.
Conclusion. Diagnostics of the causes of treatment-resistance of patients with GERD to therapy by PPI allows to optimize approaches to its overcoming, choosing an adequate way of treatment.
Key words: «refractory GERD», proton pump inhibitors, refluxate.
В патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) кислотный компонент рефлюктата является основным фактором, ответственным за возникновение симптомов и развитие повреждения слизистой оболочки пищевода. Несмотря на то что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в сравнении с плацебо и другими препаратами обладают выраженной эффективностью (быстрое исчезновение симптомов, высокая скорость заживления дефектов слизистой оболочки), некоторые пациенты остаются рефрактерными к адекватной кислотосупрессивной терапии [1].
Является ли пациент рефрактерным к терапии ИПП при режиме их применения один раз в сутки? Некоторые специалисты считают, что отсутствия удовлетворительного ответа (редукция симптомов) при таком режиме достаточно для констатации несостоятельности ГЭРБ [8]. Нужно ли рекомендовать прием ИПП дважды в день для преодоления рефрактерности, возникшей при однократном приеме препарата? Очевидно, что для суждения об этом следует учитывать не только кратность приема ИПП, но и продолжительность лечения [9].
Каковы же временные критерии при определении феномена неэффективности ИПП? Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо 4-недельное назначение препарата при однократном режиме его приема. Другие предлагают использовать термин «ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП» в тех случаях, когда назначение препаратов в течение как минимум 12 нед дважды в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10, 11].
Следует подчеркнуть, что обсуждаемое понятие рефрактерности к терапии ИПП, как правило, не связано со специфической потерей чувствительности протонных помп к ингибиторам их активности, за исключением довольно редкой специфической мутации Н+/ К+-АТФазы, ведущей к развитию истинной рефрактерности [12].
Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением [13, 14]. При режиме приема препаратов один раз в сутки примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания (НЭРБ), симптомы сохраняются [15, 16]. Недавнее анкетирование, проведенное Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) у 1000 пациентов с симптомами ГЭРБ, получавшими терапию ИПП, продемонстрировало, что у 38% участников отмечались остаточные проявления болезни. Более половины из этого числа в целях контроля проявлений заболевания принимали дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды (47%) [14].
Причины отсутствия клинического ответа при лечении ГЭРБ можно подразделить на две категории: связанные с пациентами и связанные с терапией [17].
Причины резистентности к терапии, связанные с пациентами
Как уже указывалось, несмотря на режим приема ИПП дважды в сутки, у части пациентов в просвете пищевода сохраняется высокий уровень кислотной экспозиции [2, 10, 18]. Известно несколько механизмов, объясняющих данное положение. Это может быть связано, в первую очередь, с пропуском приема препарата из-за недостаточной приверженности пациента к терапии.
Отсутствие приверженности к терапии
В случае правильно установленного диагноза следует выяснить приверженность пациента к назначаемому лечению. Проведенные анкетирования показали отсутствие таковой у значительного количества больных ГЭРБ, принимающих ИПП [19]. Многие прекращают их прием в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.
Несоблюдение времени и кратности приема препарата
Между тем известно, что ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой [16]. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандиальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно этим обстоятельством, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки [16]. Принятым режимом является прием ИПП за 30 мин до завтрака, поскольку этот подход гарантированно обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект [20]. Ранее было установлено, что если ИПП принимаются до приема пищи, то это обеспечивает более эффективную супрессию кислотообразования в желудке, чем после употребления их натощак без последующего приема пищи [17].
Среди причин, приводящих к развитию резистентности к терапии ИПП, следует назвать не только нарушение правильного режима приема препарата больными, но и отсутствие должной компетентности у врачей, не дающих порой соответствующих рекомендаций. Так, при опросе 1046 врачей первичной медицинской практики в США только 36% из них давали своим пациентам совет, когда и как принимать ИПП при лечении ГЭРБ [21].
Справедливости ради следует сказать, что до настоящего времени нет ясных доказательств, что восстановление адекватного режима приема препарата у пациентов с рефрактерностью к терапии ИПП ведет к редукции симптомов ГЭРБ.
Нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы
Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС (ПРНПС), сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе [1]. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7-20% [23]. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ [24]. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода [11, 25]
В экспериментах на животных и исследованиях у людей установлен эффект синергизма в индукции повреждений пищевода между кислотным и дуоденогастральным рефлюксом [27]. Симптомы ГЭРБ, сопоставляемые с данными пролонгированной рН-метрии, указывают на более частую связь их возникновения с эпизодами кислотных рефлюксов, чем некислотных. Однако симптомы, персистирующие во время проведения кислотосупрессивной терапии, чаще связаны с эпизодами некислотных рефлюксов [26]. G. Karamanolis и соавт. [28], используя комбинацию внутрипищеводной рН-метрии и билиметрии у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию ИПП, в 62% случаев нашли у этих больных или желчный, или смешанный (желчь + кислота) рефлюкс. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждения пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе [34, 35].
До недавнего времени «золотым стандартом» диагностики рефлюксов считалось 24-часовое мониторирование рН в просвете пищевода. Эпизод рефлюкса считался патологическим и регистрировался специальной программой при внезапном снижении (провале) рН 7) рефлюксы.
На основании проведенных исследований было высказано предположение, что развитие рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП (сохранение типичных и атипичных симптомов) может быть связано с воздействием некислотных (слабокислотных или слабощелочных) рефлюксов. С помощью импеданс-рН-метрии сделано открытие, что некислотные рефлюксные эпизоды вызывают точно такие же симптомы, как и кислотные [29].
Существует ли связь между развитием резистентности к проводимой терапии ИПП и слабокислотными рефлюксами? Как было показано в недавно проведенных исследованиях у части пациентов с НЭРБ (около 37%), не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода [31, 32].
Допустимо предположить, что в некоторых случаях неадекватная супрессия кислотообразования при назначении различных ИПП увеличивает пропорцию слабокислотных рефлюксов в общем пуле рефлюксных эпизодов. Действительно, M.F. Vela и соавт. [29], используя технологию рН-импеданса у больных с развившейся рефрактерностью к двойной дневной дозе ИПП, показали изменение характера рефлюксов до начала и во время терапии. Так, до приема ИПП у больных регистрировались преимущественно кислотные рефлюксы (рН 4). При этом не было отмечено различий в количестве рефлюксных эпизодов. Таким образом, ИПП, оказывая супрессивное воздействие на протонные помпы, конвертируют кислотные рефлюксы в некислотные [29]. Более чем 90% рефлюксных эпизодов, развивающихся во время проведения терапии ИПП, являются слабокислотными [30].
Могут ли некислотные рефлюксы в просвет пищевода вызывать симптомы ГЭРБ, каков их механизм и отличаются ли они от симптомов, которые вызываются кислотными рефлюксами? Установлено, что персистенция типичных (регургитация) [29], как и атипичных симптомов (кашель) [30], несмотря на проводимую терапию ИПП, может быть связана с некислотными (слабокислотными или слабощелочными) рефлюксами. Отмечено, что в сравнении с периодом до начала терапии у больных с отсутствием эффекта от назначения двойной дозы ИПП доминирующим симптомом стала регургитация или кисло-горький привкус во рту, а не изжога, преобладавшая до начала приема ИПП [29]. Исследования (24-часовая амбулаторная импеданс-рН-метрия) показали, что сохранение кислотных рефлюксов у больных ГЭРБ, рефрактерных к терапии ИПП (неполное ингибирование кислотообразования), ассоциируется с 7-28% персистирующих симптомов. Напротив, слабокислотные рефлюксы в 30-40% случаев предшествовали появлению ГЭРБ-ассоциированных симптомов [31
В другом исследовании с применением импеданс-рН-метрии было установлено, что у больных ГЭРБ, рефрактерных к проводимой терапии ИПП, до 68% эпизодов изжоги было связано с воздействием слабокислотных рефлюксов [32]. Недавно проведенные исследования показали, что слабокислотные рефлюксы могут вызывать изжогу и регургитацию, абсолютно не отличающиеся от аналогичных симптомов, вызванных кислотными рефлюксами [29]. Хотя слабокислотные рефлюксы могут индуцировать развитие симптомов ГЭРБ, до сих пор не известно, способны ли они вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода [10].
Симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка
Сохранение симптомов, несмотря на терапию ИПП, может быть следствием нарушения клиренса пищевода от повреждающих факторов (кислоты, щелочи) и увеличения времени воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода даже при небольшом объеме содержимого. Перистальтика пищевода и гравитация являются основными механизмами клиренса пищевода от рефлюктата [36], а нарушение его клиренса связано с развитием неэффективной моторики или отсутствием перистальтики [37]. Нарушение моторики желудка служит одним из факторов развития рефлюксов в просвет пищевода. Задержка опорожнения желудка приводит к его растяжению и увеличению объема содержимого. Увеличение растяжения желудка является триггером ПРНПС, что в сочетании с увеличением объема содержимого способствует развитию рефлюксов в просвет пищевода [38].
Таким образом, задержка опорожнения желудка, обусловливая увеличение объема содержимого, способствует развитию рефлюксов, а совместно с нарушением клиренса пищевода приводит к увеличению времени контакта слизистой оболочки пищевода с агрессивным содержимым, результатом чего является повреждение слизистой оболочки желудка [39]. В сравнении с больными ГЭРБ, отвечающими на терапию ИПП, задержка опорожнения желудка является более частым фактором, обнаруживаемым у пациентов, рефрактерных к проведению лечения [40]. С. Scarpignato и соавт. [41] полагают, что увеличение объема желудочного содержимого и развитие рефлюксов являются причинами развития резистентности к проводимой терапии.
Влияние Helicobacter pylori на развитие резистентности к терапии
Несмотря на то что инфекция Н. pylori может нарушать антисекреторный эффект [42] и ответ на прием ИПП [43], в исследовании В.Е. Schenk и соавт. [44] показано, что для достижения успеха терапии в этом случае не требуется корректировать дозу ИПП для больных ГЭРБ независимо от того, инфицированы они или нет.
Резистентность к терапии ИПП вследствие мутаций протонной помпы
Установлен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН
Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных
Опубликовано в журнале:
«Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2011, № 2, с. 1-10
В.Д. Пасечников, Д.В. Пасечников, Р.К. Гогуев
Ставропольская государственная медицинская академия
Пасечников Виктор Дмитриевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Цель обзора. Предоставить обобщенные данные литературы по причинам рефрактерности больных к адекватной кислотосупрессивной терапии.
Основные положения. Раскрываются понятие рефрактерности к терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Рассматриваются причины отсутствия клинического эффекта при лечении больных ГЭРБ, связанные с пациентами (отсутствие приверженности к терапии, несоблюдение времени и кратности приема препарата, нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, состав рефлюктата, симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка, влияние инфекции Helicobacter pylori на развитие устойчивости к терапии, резистентность к ИПП вследствие мутаций протонной помпы), а также причины, связанные с терапией (метаболизм ИПП, феномен ночного кислотного прорыва, состояние желудочной секреции, симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода, гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете, прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством). Представлены диагностический алгоритм и схема ведения пациентов с рефрактерностью кИПП.
Заключение. Диагностика причин развития резистентности больных ГЭРБ к проводимой терапии ИПП позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению, выбрав адекватный путь коррекции.
Ключевые слова: «рефрактерная ГЭРБ», ингибиторы протонной помпы, рефлюктат.
Treatment non-response in gastroesophageal reflux disease: assessment, prevalence, causes, algorithm of diagnostics and patient management
V.D. Pasechnikov, D.V. Pasechnikov, R.K. Goguyev
The aim of review. To present generalized literature data on the causes of non-response to adequate acid-suppressive treatment.
Original positions. The concept of non-response to treatment by proton pump inhibitors (PPI) is given as well as the prevalence of this phenomenon. The causes of absence of clinical response to treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD) related to patients (poor compliance, improper time and frequency of the drug intake, disorder of barrier function of the esophagus due to hiatal hernia, composition of refluxate, symptoms of GERD caused by impaired clearance of refluxate and delayed emptying of the stomach, effect of Helicobacter pylori infection on development of treatment resistance, resistance due to proton pump mutations), as well as the causes related to therapy (PPI metabolism, night acid breakthrough phenomenon, state of gastric secretion, symptoms of GERD in the absence of refluxes in the lumen of esophagus, hypersensitivity of the esophagus to normal acid contents in its lumen, intake of generic PPI of unsatisfactory quality) are considered. The diagnostic algorithm and algorithm of patient management with non-response to PPI is submitted.
Conclusion. Diagnostics of the causes of treatment-resistance of patients with GERD to therapy by PPI allows to optimize approaches to its overcoming, choosing an adequate way of treatment.
Keywords: «refractory GERD», proton pump inhibitors, refluxate.
В патогенезе гастроэзофагеалычой рефлюксной болезни (ГЭРБ) кислотный компонент рефлюктата является основным фактором, ответственным за возникновение симптомов и развитие повреждения слизистой оболочки пищевода. Несмотря на то что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в сравнении с плацебо и другими препаратами обладают выраженной эффективностью (быстрое исчезновение симптомов, высокая скорость заживления дефектов слизистой оболочки), некоторые пациенты остаются рефрактерными к адекватной кислотосупрессивной терапии [1].
Определение
Определение понятия «рефрактерная ГЭРБ» является предметом дискуссии, продолжающейся уже несколько лет. В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ИПП (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг) [2]. Стандартные дозы ИПП лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4
Является ли пациент рефрактерным ктерапии ИПП при режиме их применения один раз в сутки? Некоторые специалисты считают, что отсутствия удовлетворительного ответа (редукция симптомов) при таком режиме достаточно для констатации несостоятельности ГЭРБ [8]. Нужно ли рекомендовать прием ИПП дважды в день для преодоления рефрактерности, возникшей при однократном приеме препарата? Очевидно, что для суждения об этом следует учитывать не только кратность приема ИПП, но и продолжительность лечения [9].
Каковы же временные критерии при определении феномена неэффективности ИПП? Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо 4-недельное назначение препарата при однократном режиме его приема. Другие предлагают использовать термин «ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП» в тех случаях, когда назначение препаратов в течение как минимум 12 нед дважды в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10, 11 ].
Следует подчеркнуть, что обсуждаемое понятие рефрактерности к терапии ИПП, как правило, не связано со специфической потерей чувствительности протонных помп к ингибиторам их активности, за исключением довольно редкой специфической мутации Н+/ К+-АТФазы, ведущей к развитию истинной рефрактерности [12].
Распространенность
Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением [13, 14]. При режиме приема препаратов один раз в сутки примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания (НЭРБ), симптомы сохраняются [15, 16]. Недавнее анкетирование, проведенное Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) у 1000 пациентов с симптомами ГЭРБ, получавшими терапию ИПП, продемонстрировало, что у 38% участников отмечались остаточные проявления болезни. Более половины из этого числа в целях контроля проявлений заболевания принимали дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды (47%) [14].
Причины отсутствия клинического ответа при лечении ГЭРБ можно подразделить на две категории: связанные с пациентами и связанные с терапией [1 7].
Причины резистентности к терапии, связанные с пациентами
Как уже указывалось, несмотря на режим приема ИПП дважды в сутки, у части пациентов в просвете пищевода сохраняется высокий уровень кислотной экспозиции [2, 10, 18]. Известно несколько механизмов, объясняющих данное положение. Это может быть связано, в первую очередь, с пропуском приема препарата из-за недостаточной приверженности пациента к терапии.
Отсутствие приверженности к терапии
В случае правильно установленного диагноза следует выяснить приверженность пациента к назначаемому лечению. Проведенные анкетирования показали отсутствие таковой у значительного количества больных ГЭРБ, принимающих ИПП [19]. Многие прекращают их прием в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.
Несоблюдение времени и кратности приема препарата
Между тем известно, что ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой [16]. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандиальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно этим обстоятельством, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки [16]. Принятым режимом является прием ИПП за 30 мин до завтрака, поскольку этот подход гарантированно обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект [20]. Ранее было установлено, что если ИПП принимаются до приема пищи, то это обеспечивает более эффективную супрессию кислотообразования в желудке, чем после употребления их натощак без последующего приема пищи [17].
Среди причин, приводящих к развитию резистентности к терапии ИПП, следует назвать не только нарушение правильного режима приема препарата больными, но и отсутствие должной компетентности у врачей, не дающих порой соответствующих рекомендаций. Так, при опросе 1046 врачей первичной медицинской практики в США только 36% из них давали своим пациентам совет, когда и как принимать ИПП при лечении ГЭРБ [21].
Справедливости ради следует сказать, что до настоящего времени нет ясных доказательств, что восстановление адекватного режима приема препарата у пациентов с рефрактерностью к терапии ИПП ведет к редукции симптомов ГЭРБ.
Нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы
Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС (ПРНПС), сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе [1]. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7-20% [23]. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ [24]. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода [11, 25]
Состав рефлюктата
Патофизиология ГЭРБ является многофакторной и до конца не изученной. Тем не менее известно, что симптомы и повреждение слизистой оболочки пищевода могут быть вызваны воздействием рефлюктата с различными свойствами. Рефлюктат может состоять из содержимого желудка (пепсина, соляной кислоты, компонентов пищи), а также в некоторых случаях – из дуоденального содержимого (желчи, бикарбоната и ферментов поджелудочной железы). У взрослых людей рефлюкс дуоденального содержимого в просвет желудка является физиологическим процессом, особенно в постпрандиальном периоде и в ночное время. В случае заброса дуоденального содержимого в пищевод состояние именуется дуоденогастропищеводным рефлюксом (ДГПР) [26].
В экспериментах на животных и исследованиях у людей установлен эффект синергизма в индукции повреждений пищевода между кислотным и дуоденогастральным рефлюксом [27]. Симптомы ГЭРБ, сопоставляемые с данными пролонгированной рН-метрии, указывают на более частую связь их возникновения с эпизодами кислотных рефлюксов, чем некислотных. Однако симптомы, персистирующие во время проведения кислотосупрессивной терапии, чаще связаны с эпизодами некислотных рефлюксов [26]. G. Karamanolis и соавт. [28], используя комбинацию внутрипищеводной рН-метрии и билиметрии у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию ИПП, в 62% случаев нашли у этих больных или желчный, или смешанный (желчь + кислота) рефлюкс. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждения пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе [34, 35].
На основании проведенных исследований было высказано предположение, что развитие рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП (сохранение типичных и атипичных симптомов) может быть связано с воздействием некислотных (слабокислотных или слабощелочных) рефлюксов. С помощью импеданс-рН-метрии сделано открытие, что некислотные рефлюксные эпизоды вызывают точно такие же симптомы, как и кислотные [29].
Существует ли связь между развитием резистентности к проводимой терапии ИПП и слабокислотными рефлюксами? Как было показано в недавно проведенных исследованиях у части пациентов с НЭРБ (около 37%), не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода [31, 32].
Допустимо предположить, что в некоторых случаях неадекватная супрессия кислотообразования при назначении различных ИПП увеличивает пропорцию слабокислотных рефлюксов в общем пуле рефлюксных эпизодов. Действительно, M.F. Vela и соавт. [29], используя технологию рН-импеданса у больных с развившейся рефрактерностью к двойной дневной дозе ИПП, показали изменение характера рефлюксов до начала и во время терапии. Так, до приема ИПП у больных регистрировались преимущественно кислотные рефлюксы (рН 4). При этом не было отмечено различий в количестве рефлюксных эпизодов. Таким образом, ИПП, оказывая супрессивное воздействие на протонные помпы, конвертируют кислотные рефлюксы в некислотные [29]. Более чем 90% рефлюксных эпизодов, развивающихся во время проведения терапии ИПП, являются слабокислотными [30].
Могут ли некислотные рефлюксы в просвет пищевода вызывать симптомы ГЭРБ, каков их механизм и отличаются ли они от симптомов, которые вызываются кислотными рефлюксами? Установлено, что персистенция типичных (регургитация) [29], как и атипичных симптомов (кашель) [30], несмотря на проводимую терапию ИПП, может быть связана с некислотными (слабокислотными или слабощелочными) рефлюксами. Отмечено, что в сравнении с периодом до начала терапии у больных с отсутствием эффекта от назначения двойной дозы ИПП доминирующим симптомом стала регургитация или кисло-горький привкус во рту, а не изжога, преобладавшая до начала приема ИПП [29]. Исследования (24-часовая амбулаторная импеданс-рН-метрия) показали, что сохранение кислотных рефлюксов у больных ГЭРБ, рефрактерных к терапии ИПП (неполное ингибирование кислотообразования), ассоциируется с 7-28% персистирующих симптомов. Напротив, слабокислотные рефлюксы в 30
40% случаев предшествовали появлению ГЭРБ-ассоциированных симптомов 31.
В другом исследовании с применением импеданс-рН-метрии было установлено, что у больных ГЭРБ, рефрактерных к проводимой терапии ИПП, до 68% эпизодов изжоги было связано с воздействием слабокислотных рефлюксов [32]. Недавно проведенные исследования показали, что слабокислотные рефлюксы могут вызывать изжогу и регургитацию, абсолютно не отличающиеся от аналогичных симптомов, вызванных кислотными рефлюксами [29]. Хотя слабокислотные рефлюксы могут индуцировать развитие симптомов ГЭРБ, до сих пор не известно, способны ли они вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода [10].
Симптомы ГЭРБ, обусловленные нарушением клиренса рефлюктата и задержкой опорожнения желудка
Сохранение симптомов, несмотря на терапию ИПП, может быть следствием нарушения клиренса пищевода от повреждающих факторов (кислоты, щелочи) и увеличения времени воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода даже при небольшом объеме содержимого. Перистальтика пищевода и гравитация являются основными механизмами клиренса пищевода от рефлюктата [36], а нарушение его клиренса связано с развитием неэффективной моторики или отсутствием перистальтики [37]. Нарушение моторики желудка служит одним из факторов развития рефлюксов в просвет пищевода. Задержка опорожнения желудка приводит к его растяжению и увеличению объема содержимого. Увеличение растяжения желудка является триггером ПРНПС, что в сочетании с увеличением объема содержимого способствует развитию рефлюксов в просвет пищевода [38].
Таким образом, задержка опорожнения желудка, обусловливая увеличение объема содержимого, способствует развитию рефлюксов, а совместно с нарушением клиренса пищевода приводит к увеличению времени контакта слизистой оболочки пищевода с агрессивным содержимым, результатом чего является повреждение слизистой оболочки желудка [39]. В сравнении с больными ГЭРБ, отвечающими на терапию ИПП, задержка опорожнения желудка является более частым фактором, обнаруживаемым у пациентов, рефрактерных к проведению лечения [40]. С. Scarpignato и соавт. [41 ] полагают, что увеличение объема желудочного содержимого и развитие рефлюксов являются причинами развития резистентности к проводимой терапии.
Влияние Helicobacter pylori на развитие резистентности к терапии
Несмотря на то что инфекция Н. pylori может нарушать антисекреторный эффект [42] и ответ на прием ИПП [43], в исследовании В.Е. Schenk и соавт. [44] показано, что для достижения успеха терапии в этом случае не требуется корректировать дозу ИПП для больных ГЭРБ независимо от того, инфицированы они или нет.
Резистентность к терапии ИПП вследствие мутаций протонной помпы
Установлен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рНПричины развития резистентности, связанные с терапией
Метаболизм ИПП
Феномен ночного кислотного прорыва
Ночной кислотный прорыв (НКП) также связан с метаболизмом ИПП и может быть ответственен за персистенцию симптомов у некоторых пациентов [49]. НКП определяется как патологическое состояние, развивающееся у больных, получающих терапию ИПП, и характеризующееся «провалом» рН Состояние желудочной секреции
Симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлексов в просвет пищевода
Гиперчувствительность пищевода к нормальному содержанию кислоты в его просвете
У части пациентов с отсутствием изменений при выполнении эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и нормальной экспозицией кислоты в просвете пищевода отмечена строгая корреляция между физиологическими рефлюксами и наличием симптомов ГЭРБ [31, 32]. Феномен этот не раскрыт, предполагается участие сенсибилизированных к малому количеству кислоты рецепторов слизистой оболочки пищевода, т. е. развитие у пациентов висцеральной гиперчувствительности. В качестве кандидатов на роль таких рецепторов рассматриваются кислоточувствительный рецептор, относящийся к классу катионных каналов с меняющимся потенциалом [60], и ваннилоидный рецептор, локализованный в сенсорных нейронах и отвечающий на стимуляцию кислотой появлением жжения или боли, экспрессия которой увеличивается при развитии эзофагита у больных ГЭРБ [61].
У пациентов с резистентностью к терапии ИПП может быть повышенная чувствительность пищевода к небольшим изменениям рН в его просвете, обусловленная слабокислотными рефлюксами [10]. В то же время в этих исследованиях обнаружен значительный перекрест между слабокислотными рефлюксными эпизодами, вызывающими и не вызывающими развитие симптомов. В частности, установлено, что у больных, резистентных к назначению ИПП дважды в день, в добавление к проксимальному продвижению рефлюктата, рефлюксы, вызвавшие развитие симптомов, были представлены комбинацией газа и жидкости [63].
Существует несколько потенциальных объяснений связи между проксимальной миграцией рефлюктата и развитием симптомов. Они включают увеличение чувствительности проксимального отдела пищевода в сравнении с дистальным отделом и/или эффект суммации вследствие вовлечения в этот процесс большего количества сенсибилизированных болевых рецепторов при продвижении рефлюктата вдоль пищевода. Пациенты, у которых симптомы ГЭРБ обусловлены воздействием слабокислотных рефлюксов, не имеют увеличенного количества эпизодов рефлюксов, что предполагает развитие гиперчувствительности пищевода к менее кислому рефлюктату [33]. Персистирующий кашель у больных ГЭРБ, принимающих ИПП, может быть обусловлен слабокислотными рефлюксами, как это было установлено при импеданс-рН-метрии [62].
Прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством
Диагностический алгоритм и ведение пациентов с рефрактерностью к ИПП
В случае персистирования симптомов ГЭРБ при проведении терапии ИПП первоначально необходимо убедиться в правильности установленного диагноза. Если диагноз ГЭРБ основывался только на выявлении симптомов, то больному следует провести обследование, включающее эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта и импеданс-рН-мониторирование просвета пищевода (см. рисунок).
Подход к диагностике и лечению больных с симптомами ГЭРБ, рефрактерной к проводимой терапии ИПП [1, модифицировано].
После исключения патологии, несвязанной с поражением пищеварительной системы, и выяснения приверженности к терапии должна быть проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) верхних отделов желудочно-кишечного тракта с биопсией. В случае если результаты эндоскопии указывают на наличие патологии, предполагается этиология, связанная с поражением пищевода рефлюксным содержимым или не связанная с гастроэзофагеальными рефлюксами. Если результаты ЭГДС не обнаруживают никаких изменений, для исследования характера рефлюктата проводится импеданс-рН-метрия и рассматривается необходимость проведения манометрии пищевода. Если импеданс-рН-метрия пищевода подтверждает наличие избыточной продукции кислоты в просвете пищевода или наличие некислотных рефлюксов, а пациент является рефрактерным к проведению терапии ИПП, возможно или интенсифицировать медикаментозную терапию, или рассматривается необходимость хирургического лечения. В случае нормального количества кислоты в пищеводе, но строгой корреляции между симптомами и эпизодами физиологического рефлюкса, диагностируется гиперчувствительность пищевода. Если в просвете пищевода количество рефлюксов в пределах физиологической нормы и корреляция с симптомами отсутствует, у больного диагностируется функциональная изжога. В последних двух ситуациях обычно назначаются висцеральные анальгетики
Применение 24-часовой импеданс-рН-метрии позволяет идентифицировать кислотные и некислотные рефлюксы и может, таким образом, быть полезным методом диагностики причин развития рефрактерности к терапии ИПП [32]. В этой связи слабокислотные рефлюксы, появление которых коррелирует с персистенцией симптомов у больных, получающих ИПП, ответственны за развитие феномена рефрактерности [31]. Указанной категории пациентов рекомендуется проведение антирефлюксных хирургических операций, успешное выполнение которых обусловливает контролирование как кислотных, так и некислотных рефлюксов [73]. Импеданс-рН-метрия дает возможность выделить среди пациентов с рефракторностью к терапии ИПП субгруппу больных с функциональной изжогой, у которых симптомы исчезают после назначения висцеральных анальгетиков или центральных модуляторов болевой чувствительности, а также дифференцировать лиц, нуждающихся в медикаментозной терапии или хирургической коррекции [74].
Определенные надежды связаны с внедрением в клиническую практику агонистов GABAB-рецепторов периферического действия, практически лишенных побочных эффектов [75].
Сукралфат, связывая желчные кислоты и соли [77], улучшает состояние слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ, резистентных к проведению терапии, что позволяет рассматривать этот препарат как средство преодоления рефрактерности [78]. Прокинетики уменьшают проявления ДГПР посредством увеличения опорожнения желудка и, следовательно, могут рассматриваться как средства для лечения больных, резистентных к терапии ИПП, у которых механизм генерации симптомов обусловлен рефлюксами желчного содержимого [79].
Таким образом, диагностика причин развития рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению, выбрав адекватный путь коррекции.