Реамберин или ремаксол что лучше при панкреатите
Реамберин или ремаксол что лучше при панкреатите
Т.В. Козлова, В.Е. Мушенко, В.Б. Сивоволов,
Р.М. Смачило, Е.Ю. Гай, Ю.В. Калашникова
В статье приводится протокол лечения пациентов с тяжелой формой панкреатита и панкреонекрозом, включающий в своем составе 1,5% раствор янтарной кислоты (Реамберин). Обсуждаются обоснование его применения при данной патологии и используемые дозировки, результаты лечения, возможные прогностические критерии.
Введение
Лечение пациентов с тяжелой формой панкреатита до настоящего времени остается актуальной проблемой в связи с сохраняющимся высоким уровнем летальности, несмотря на достигнутые в последнее время успехи в терапии этого заболевания [1, 2, 3, 4, 5]. Диагностика панкреатита, а особенно стадии воспалительного процесса представляет довольно большие трудности в связи с анатомическими особенностями локализации железы, с одной стороны, и универсальностью воспалительной реакции, быстро приводящей к развитию шока и полиорганной недостаточности, с другой. Вопросы назначения антибактериальной терапии, ингибиторов протеаз, объемы и состав инфузионной терапии достаточно четко сформулированы [1, 2, 3], разработаны стандарты диагностики и лечения [5, 6, 7, 8]. Тем не менее, смертность от тяжелых форм панкреатита остается достаточно высокой. Это обусловлено тем, что основным фактором, определяющим неэффективность применяемой терапии, является блокада энергетических процессов на клеточном уровне. Наличие интенсивного воспалительного процесса в поджелудочной железе приводит к выбросу в кровь провоспалительных медиаторов, производных арахидоновой кислоты, эффектами которых на уровне микроциркуляции являются повышение проницаемости межклеточных мембран, увеличение адгезии эритроцитов, нарушение синтеза эндотелиального NO, что, в конечном итоге, приводит к резкому замедлению кровотока на уровне микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии. Недостаток поступления кислорода в клетки приводит в первую очередь к активации анаэробного гликолиза, который может покрывать кратковременные энергетические нагрузки, однако происходит с накоплением пировиноградной и молочной кислот. Биохимическим эквивалентом гипоксии считается изменение концентрации субстратов в основных метаболических путях клеток, в результате чего возникает нарушение фосфорилирующих процессов в клетках в целом [5, 9, 10, 11]. Общим механизмом энергодефицитных состояний является недостаточность акцепторов электронов дыхательной цепи, из-за чего никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и убихинон не могут окисляться повторно [12]. Это нарушение биохимических процессов приводит к расстройству всего обмена веществ в митохондриях: в результате накопления НАДН блокируется цикл Кребса, активность пируватдегидрогеназы, скорость β-окисления. Как известно, тяжесть гипоксических повреждений на клеточном уровне пропорциональна длительности ишемии тканей. Повреждающее действие реперфузии обусловлено восстановлением кровотока на уровне микроциркуляции и выбросом недоокисленных продуктов метаболизма в общий кровоток. Как правило, состояние больных при этом ухудшается, поскольку для полного окисления накопившихся недоокисленных продуктов необходимо повышенное количество кислорода, что требует хорошей компенсации сердечно-сосудистой и дыхательной систем пациента, которые как раз и страдают от гипоксии и воздействия факторов воспаления (клинически проявляющееся гипоксией миокарда и развитием респираторного дистресс-синдрома). Развивающийся кислородный долг приводит к дальнейшей блокаде метаболических процессов в клетке и, в конечном итоге, к смерти пациента.
Применяемые до настоящего времени методы лечения направлены были на блокаду воспалительных процессов (антибактериальная терапия), протеолитических (ингибиторы протеаз), дезагрегацию (антикоагулянты), выведение недоокисленных продуктов, продуктов перекисного окисления липидов, токсичных циркулирующих молекул средней массы (плазмаферез). Наиболее эффективными методами лечения являлись: своевременная интенсивная терапия шока, направленная на адекватное восстановление микроциркуляции, нормализация потребления и доставки кислорода. С целью нормализации соотношения доставки и потребления кислорода рекомендуется своевременный перевод пациента на ИВЛ, преследующий с одной стороны, уменьшение работы дыхания и, соответственно, потребления кислорода, а с другой, обеспечение повышенной его доставки; применение октрестатина с целью уменьшения потребления кислорода за счет снижения магистрального мезентериального кровотока [13,14]. Однако оставалась нерешенной проблема восстановления клеточного энергодефицита.
Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным метаболитом цикла Кребса как в животных, так и в растительных клетках. В физиологических условиях она диссоциирована, поэтому название ее аниона «сукцинат» часто применяют как синоним термина «янтарная кислота». Эндогенный уровень ЯК в плазме крови человека колеблется от 1 до 6 мкг/мл [15]. Мощность системы образования энергии, которую обеспечивает превращение ЯК в организме, в сотни раз превосходит все системы энергообразования [15]. Окисление сукцината в цикле Кребса осуществляется с помощью сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой является локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и независимость ее активности от концентрации окисленной и восстановленной формы НАД / НАДН, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии и ишемии даже при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [12,16]. ЯК снижает в крови концентрацию других интермедиаторов цикла Кребса – лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних стадиях гипоксии. В условиях стресса и гипоксии ЯК образуется в реакции окислительного дезаминирования a-кетоглютаровой кислоты в печени, а в нервной ткани – из γ-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида (шунт Робертса). Антигипоксическое действие ЯК обусловлено его влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге g-аминомасляной кислоты за счет шунта Робертса. ЯК в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на показатели центральной гемодинамики. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности цитохромоксидазы [16]. Это свойство ЯК известно достаточно давно, однако лишь в последнее время появилась возможность ее внутривенного введения в виде 1,5% раствора для инфузий («Реамберин», производства НТФФ «Полисан», Россия).
1л раствора Реамберин содержит: ЯК в виде натрия сукцината 15,0 г; хлорида калия 6,0 г; хлорида калия 0,3 г; хлорида магния 0,12 г. Осмолярность раствора 322 мосм/л; рН 7,4 – 7,8.
С целью коррекции развивающегося при тяжелых формах панкреатита клеточного энергодефицита мы начали использование препарата Реамберин в комплексе лечения у данной категории пациентов. Полученные результаты позволили разработать методику лечения пациентов с этой тяжелой патологией, которая и приводится в данной статье.
Материалы и методы
Больных с острым панкреатитом госпитализируют в ИОНХ АМНУ либо в отделение патологии печени и поджелудочной железы, либо в отделение анестезиологии с палатами интенсивной терапии в зависимости от степени тяжести воспалительного процесса, ориентируясь на ниже приведенную классификацию [5,6]:
I. Острый панкреатит.
— Легкая (умеренно тяжелая) форма: минимальное нарушение функции органов; хорошо поддается консервативной терапии.
— Тяжелая форма (собственно панкреонекроз), при которой развивается шок и в дальнейшем полиорганная недостаточность.
II. Острое накопление жидкости (отечная форма).
III. Стерильный панкреонекроз.
IV. Инфицированный панкреонекроз.
V. Псевдокиста поджелудочной железы
VI. Абсцесс поджелудочной железы.
Больных с острым панкреатитом легкой / умеренно тяжелой формы госпитализировали в отделение; больных с псевдокистой и абсцессом поджелудочной железы оперировали в плановом порядке; остальных пациентов госпитализировали в отделение интенсивной терапии для лечения.
Терапия назначалась в зависимости от тяжести и стадии воспалительного процесса.
В исследование включены больные с тяжелой формой панкреатита и панкреонекрозом, поступившие в отделение анестезиологии с палатами интенсивной терапии в течение 2006 г. Всего обследовано 27 пациентов в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 34±2 года). Мужчин было 19, женщин 8. Всем пациентам при поступлении производился забор крови для лабораторного обследования, которое включало: клинический анализ крови, биохимический (определяли уровень глюкозы, белка, электролитов, мочевины, креатинина, билирубина, α-амилазы), исследование состояния свертывающей системы крови, белковых фракций, уровень холестерина и β-фосфолипидов, исследование кислотно-основного (КОС) и газового состава крови, дыхательного коэффициента (RI). Также при поступлении проводилась рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, при необходимости дифференциальной диагностики проводилась лапароскопия. После подтверждения диагноза больным назначалась следующая интенсивная терапия.
Жировые эмульсии не используются, так как при панкреонекрозе выражены нарушения жирового обмена. Из аминокислот предпочтительнее Аминоплазмаль-Гепа, т.к. у больных есть признаки печеночной недостаточности.
Длительность лечения составляла от 5 до 10 дней, объем инфузии уменьшался по мере восстановления энтерального питания.
Результаты и их обсуждение
Из 27 пациентов выжили 22; 5 умерли.
Оценка лабораторных данных проводилась как в динамике, так и ретроспективно. Обращает на себя внимание диагностическая ценность показателей липидного обмена и RI, который косвенно также его отражает, и их динамика на фоне проводимой терапии. Терапия пациентов с предельно низкими исходными показателями холестерина (ниже 2 ммоль/л при норме 3,3-5,5 ммоль/л) оказалась неэффективной, все пациенты умерли. Показатель RI – более вариабельная величина, его высокие значения отражают крайнюю степень тяжести воспалительного процесса, однако на фоне проводимой терапии при ее эффективности этот показатель нормализовался, при значениях ниже 1,0 пациентов переводили на спонтанное дыхание; эти больные выжили. Было также отмечено, что этот показатель четко коррелирует с состоянием микроциркуляции, так как на фоне инфузии Реамберина клинически у пациентов отмечалось улучшение микроциркуляции, четкая положительная неврологическая симптоматика, а при исследовании КОС и RI после окончания инфузии определялось снижение рСО2 и повышение рО2 артериальной крови, после инфузии 800,0 мл в сутки отмечалось снижение RI. Учитывая тот факт, что Реамберин является сравнительно новым препаратом, максимально допустимая доза в сутки которого пока не установлена, мы ориентировались на средние дозировки (800,0 мл/сутки). Темп инфузии устанавливался в среднем 100,0-150,0 мл/час в зависимости от переносимости пациентом (у пациентов в сознании отмечалось ощущение чувства жара, что не позволяло увеличивать темп инфузии). Ни у кого из пациентов не отмечено снижение артериального давления. Если пациент получал симпатомиметики, инфузия проводилась в отдельную вену (как правило, инфузия симпатомиметиков проводилась через инфузомат в периферическую вену), дозу симпатомиметиков при этом увеличивать не приходилось. Отмечено, что применение Реамберина даже у пациентов, впоследствии умерших из-за обширности патологического процесса (тотальный геморрагический панкреонекроз), позволило достаточно долго поддерживать адекватный уровень сознания.
Выводы
Перечень ссылок
ТОП-10 препаратов для печени
Печень — одна из важнейших желез в человеческом организме, отвечает за пищеварительные и обменные процессы, очищение, синтез желчи и белка. Ее правильное функционирование обеспечивает правильную работу всего организма. Из-за того, что на печень приходится большая нагрузка, она чаще других органов требует поддержки.
Таблетки для печени нужно принимать при определенных клинических состояниях, которые сопровождаются ухудшением работы внутреннего органа и появлением признаков интоксикации. В некоторых случаях требуется комплексная терапия. Для повышения эффективности медикаментозного лечения рекомендуется исключить факторы, которые приводят к разрушению клеток печени. Необходимо своевременно лечить сопутствующие заболевания и пересмотреть рацион.
Чтобы определить подходящее лекарство для печени, ознакомьтесь с классификацией препаратов. Выбор медикаментозных средств зависит от причины болезни и степени прогрессирования осложнений. Ценность заключается в том, что используемые активные вещества восстанавливают целостность мембранных клеток печени и ускоряют обменные процессы.
Изучите рейтинг препаратов для печени, чтобы определить наиболее действенный и подходящий. Предварительно проконсультируйтесь с врачом для предотвращения развития нежелательных последствий проведенной терапии.
Классификация препаратов для печени
В медицине лекарства для печени по происхождению подразделяются на несколько основных видов, которые различны механизмом действия. Препараты не только улучшают процессы метаболизма, но также повышают устойчивость печени к патогенному воздействию, восстанавливая функции внутреннего органа.
Фосфолипиды
Разработаны на основе соевых бобов. Растительные компоненты по строению схожи с веществами, находящимися в гепатоцитах. Поэтому они естественным образом встраиваются в поврежденные структуры печени, восстанавливая их. Фосфолипиды не вызывают побочных реакций. Возможны несущественные аллергические проявления у лиц, которые имеют индивидуальную непереносимость действующего вещества.
Биофлавоноиды
Таблетки основаны на природных соединениях – естественных антиоксидантов. Активность растительных флавоноидов направлена на обезвреживание свободных радикалов. За основу взяты лекарственные растения: расторопша дымянка чистотел и пр.
Биофлавоноиды практически не имеют побочных эффектов. Препараты не только оказывают гепатопротекторное действие, но также снимают спазм желчного пузыря, восстанавливают выработку желчи и улучшают ее отток. Рекомендуется соблюдать дозировки и учитывать лекарственное взаимодействие.
Производные аминокислот
Лекарства изготовлены на основе белковых компонентов и иных веществ, необходимых для организма. Препараты данного типа принимают участие в обменных процессах. Эффективность направлена на нормализацию метаболизма. Производные аминокислот обладают выраженным дезинтоксикационным воздействием и поддерживают защитные функции организма.
Назначаются при печеночной недостаточности и при тяжелых формах интоксикации. Недостаток производных аминокислот заключается в наличии большого количества побочных эффектов (диарея, тошнота, боли в животе).
Препараты урсодезоксихолевой кислоты
За основу взята желчь гималайского медведя – урсодезоксихолевая кислота. Действующее вещество улучшает растворимость и выводит желчь из организма. Эффективность препаратов направлена на предотвращение гибели гепатоцитов (клеток печени).
Назначаются при алкогольной интоксикации, билиарном циррозе, жировом гепатозе и желчнокаменной болезни. Среди противопоказаний: воспаление желчного пузыря, острая язва, панкреатит и почечная недостаточность.
Селеносодержащие гепатопротекторы
Препараты селена назначаются только после определения селенового статуса организма, а также уровня витамина С и А. В терапевтических дозировках эффективны при фосфорной интоксикации организма.
Гепатопротекторы предназначены для восстановления клеток печени. Рекомендуется использовать на протяжении длительного времени и даже пожизненно. Оказывает положительное воздействие на поджелудочную железу, воздействуя на организм комплексно.
Синтетические средства
Речь идет о синтетических аналогах СОД (фермента супероксиддисмутазы), а также о препаратах на основе координационных соединений. Назначаются при хронических гепатитах, желчнокаменной болезни, печеночной недостаточности и циррозах печени. Синтетические гепатопротекторы обладают выраженным мембраностабилизирующим, иммуностимулирующим и противовоспалительным действием.
Лекарства других групп
В гепатопротекторных целях часто используют препараты витаминов, которые оказывают стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов. Лекарственные средства других групп предотвращают нарушения состава жирных кислот. Эффективны при гепатитах и при дистрофических болезнях печени. Такие препараты обладают щадящим воздействием, рекомендованы для комплексной терапии.
К лекарствам других групп относят аскорбиновую кислоту, токоферол, ретинол и другие витамины. Преимущество заключается в быстром усвоении в организме. Препараты витаминов отличаются энтерогепатической циркуляцией, оказывают противовоспалительное воздействие, подавляют фиброгенез и восстанавливают печень.
Причины болезни печени
Препараты для печени назначаются для борьбы со следующими факторами, провоцирующими развитие патологических нарушений:
Вредоносные бактерии и вирусные инфекции. Лекарственные средства помогают справиться с воспалением печени (гепатитом), предотвращая развитие цирроза.
Жировой дисбаланс. Возникает при неправильном питании, сахарного диабета и панкреатита, дисфункций щитовидной железы и бесконтрольного приема медикаментов. Приводит к тому, что печень перестает нормально функционировать.
Алкоголизм или злоупотребление алкоголем. Даже качественные спиртные напитки наносят вред организму, в т. ч. и печени. Для здоровья можно употреблять не более 150-300 мл вина или 20-50 мл водки в день.
Интоксикация. Возникает преимущественно после прохождения антибактериальной терапии. Антибиотики оказывают негативное воздействие на печень, приводя к развитию хронических заболеваний.
Чем раньше будут приняты лечебные меры, тем лучше. Своевременно начатая терапия – гарантия скорейшего выздоровления и отсутствия осложнений.
Рейтинг препаратов для печени
ТОП-10 эффективных медикаментозных средств, с помощью которого можно определить, какое лекарство лучше для печени:
Активное вещество: урсодезоксихолевая кислота.
Эффективность: нормализует выработку холестерина.
Преимущества: замещение вредных желчных кислот нетоксичной УДХК, стимуляция защитных функций организма, улучшение секреторных функций гепатоцитов.
Противопоказания: воспаление желчного пузыря, камни в желчном пузыре более 1,5 см.
Активное вещество: аденозилметионин в форме бутандисульфоната.
Эффективность: обладает нейропротекторным, антифиброзирующим, детоксикационным и регенерирующим воздействием.
Показания: гепатиты, внутрипеченочный холестаз, алкогольная абстиненция.
Минусы: не рекомендуется принимать при циррозе печени, при беременности, лактации, а также пациентам пожилого возраста.
Активное вещество: кислота глицирризиновая и фосфолипиды.
Эффективность: обладает регенеративным действием, восстанавливает структуру мембран и функции клеток печени. Нормализует липидный и белковый обмен в организме.
Показания: вирусный гепатит, цирроз и токсическое поражение печени.
Преимущества препарата: исключает ферментную недостаточность, стимулирует работу печени, предотвращает развитие цирроза, повышает защитные функции организма, формирует соединительную ткань.
Основные недостатки: обладает побочными эффектами (гипертония, аллергические реакции), требует длительного курса терапии.
Действующее вещество: адеметионин.
Эффективность: восстановление функций печени, снятие спазма и нормализация выработки желчи. Обладает гепатопротективным, антидепрессивным, холеретическим и антиоксидантным действием.
Показания к применению: цирроз, хронический гепатит, жировая дистрофия печени, холангит, алкогольный абстинентный синдром.
Побочные эффекты: суставные боли, мышечные спазмы, сыпь и зуд, потливость, головные боли и головокружения.
Активное вещество: силимарин (плоды расторопши).
Эффективность: оказывает выраженное стабилизирующее действие, стимулирует выработку фосфолипидов, нормализует обменные процессы.
Плюсы: повышает аппетит и улучшает общее состояние организма.
Минусы: противопоказан при острой интоксикации и детям до 12 лет. Требует проведения длительной терапии.
Действующее вещество: L-орнитин, L-аспартат.
Эффективность: оказывает детоксикационное и гепатопротекторное действие.
Показания: назначается при жировой инфильтрации печени, печеночной энцефалопатии, гепатите и циррозе.
Недостатки: препарат противопоказан при почечной недостаточности, беременности и в период лактации.
Активный компонент: морфолиний-метил-триазолин-тиоацетат.
Эффективность: иммуномодулирующее, антиоксидантное, мембраностабилизирующее действие.
Назначение: хронические гепатиты, цирроз печени и алкогольное поражение организма.
Минусы: много побочных действий (со стороны ЖКТ, иммунной и нервной системы, кожи, дыхательной системы и т. д.).
Активное вещество: тиоктовая кислота.
Эффективность: связывает свободные радикалы, оказывает гепатопротекторное действие и улучшает трофические процессы в нервной ткани. Нормализует углеводный обмен, снижает уровень глюкозы в крови, повышает содержание гликогена в печени.
Показания к применению: алкогольная и диабетическая полинейропатия.
Противопоказания: возраст до 18 лет, индивидуальная непереносимость, беременность и лактация.
Активное вещество: флавоноиды (бессмертник песчаный).
Эффективность: оказывает антибактериальное, желчегонное, холеретическое, спазмолитические и противовоспалительное воздействие.
Показания к применению: хроническое воспаление печеночной ткани и желчных протоков, воспаление желчного пузыря.
Противопоказания к использованию: холелитиаз, гиперчувствительность, обтурационная желтуха.
Действующий компонент: тиоктовая кислота.
Эффективность: связывает свободные радикалы, принимает участие в митохондриальных обменных процессах, оказывает выраженное антитоксическое воздействие.
Показания: диабетическая полиневропатия.
противопоказания: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость тиоктовой кислоты.
Вывод
Самостоятельно подобрать лекарство для печени непросто. Предварительно нужно проконсультироваться с врачом и пройти обследование для определения причины дисфункций внутреннего органа. Лечащий врач назначает лабораторные исследования и инструментальную диагностику, после чего на основании полученных результатов выписывает эффективный препарат.
Несмотря на то, что многие лекарства разработаны на основе растительных компонентов, прием без назначения может стать причиной негативного влияния на здоровье. Только врач учитывает все нюансы: противопоказания, показания и наличие сопутствующих заболеваний. Принимать препараты для печени следует в полном соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению. При этом необходимо учитывать пожелания врача.
Покупать препараты для печени следует в проверенных местах. Интернет-аптека WER предлагает сертифицированные лекарственные средства по низким ценам в Москве и в регионы РФ. Организуем доставку в любой уголок страны удобным для покупателя способом.
Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование)
В опытах на 30 белых беспородных крысах-самцах изучена гепатозащитная активность ремаксола, реамберина и адеметионина при моделировании повреждения печени противотуберкулёзными препаратами (ПТП): изониазид (H) — 50 мг/кг, подкожно + рифампицин (R) — 250 мг/кг, внутрижелудочно + пиразинамид (Z) — 45 мг/кг, внутрижелудочно) по методике, разработанной Ю. И. Сливкой (1989). Исследуемые препараты вводили за 1,5 часа до применения ПТП, продолжительность курса — 14 дней. Установлена способность исследуемых препаратов (ремаксола, реамберина и адеметионина) корригировать структурно-функциональные нарушения печени, возникающие под действием ПТП. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступал ему реамберин, менее значительные результаты получены на фоне введения адеметионина. Кроме того, ремаксол оказал четко выраженный эффект снижения структурных нарушений печени, что проявлялось в восстановлении гистоархитектоники органа, сокращении распространённости углеводной, белковой и жировой дистрофии, активации процессов внутриклеточной регенерации. Отмечено, что адеметионин слабо влиял на процессы некробиоза, более того, в одном случае обнаружен крупный очаг некроза, что свидетельствует о возможной стимуляции альтерации печеночной ткани этим препаратом.
Ключевые слова: экспериментальное повреждение печени, противотуберкулёзные препараты, ремаксол, реамберин, адеметионин.
Comparative study of Hepatoprotective Action of Remaxole, Reamberin and Ademethionine in Liver Injury by Antituberculosis Drugs (Experimental Study)
D. S. SUKHANOV, T. I. VINOGRADOVA, N. V. ZABOLOTNYKH, A. L. KOVALENKO, S. N. VASILYEVA, M. G. ROMANTSOV
I. I. Melnikov St.Petersburg State Medical Academy, St.Petersburg St.Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St.Petersburg Scientific and Technological Pharmaceutical Co. POLYSAN, St.Petersburg
The hepatoprotective activity of remaxole, reamberin and ademethionine was studied on a model of the liver Injury by antituberculosis drugs. The study included 30 male uninbred albino rats. The following antituberculosis drugs were used: isoniazid (50 mg/kg) subcutaneously + rifampicin (250 mg/kg) intragastrically + pyrazinamide (45 mg/kg) intragastically (by the procedure of Yu. I. Slivka, 1989). Remoxole, reamberin and ademethionine were administered 1—5 hour prior to the antituberculosis drugs. The treatment course was 14 days. It was shown that remaxole, reamberin and ademethionin were able to correct the structural to the use of the antituberculosis drugs. By the impact on the biochemical indices, evident of the liver function condition, remaxole showed the maximum effect. The effect of reamberin was somewhat lower and the results of the ademethionine use were less significant. Remaxole had also a distinct effect as for lowering the level of the structural injuries in the liver, evident from recovery of the organ histoarchitectonics, less extended carbohydrate, albuminous and fatty degeneration, more active intracellular regeneration. It was noted that ademethionine had an insignificant effect on necrobiosis. Moreover, there was once detected a large necrosis focus, evident of possible stimulation of the liver tissue alteration by the drug.
Key words: liver experimental injury, antituberculosis drugs, remaxole, reamberin, ademethionine.
Введение
Патология печени, являющейся центральным органом химического гомеостаза, у больных туберкулезом характеризуется разнообразием этиологических и патогенетических факторов, среди которых выделяют специфические и неспецифические изменения. Первое место в ряду неспецифических изменений занимают лекарственные поражения печени [1—3]. Установлено, что практически все используемые во фтизиатрии препараты оказывает гепатотоксическое действие различной степени выраженности [4, 5]. Отмечается, что среди всех антибактериальных средств по выраженности гепатотоксического эффекта противотуберкулезные препараты занимают лидирующую позицию [6, 7].
В комплексном лечении лекарственных поражений печени целесообразно использование метаболической и коферментной терапии, положительно влияющей на повышение устойчивости гепатоцитов к токсическому воздействию, оказывающей детоксикационный эффект с восстановлением функции пораженного органа [6].
По мнению В. А. Хазанова [8, 9] в основе большинства внутриклеточных патологических процессов лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путём активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината способствует нормализации аэробного окисления в митохондриях, устраняет разобщение окислительного фосфорилирования и угнетение микросомальных процессов [10].
В клинической практике положительно зарекомендовали себя препараты антигипоксического действия на основе янтарной кислоты. Одним из сукцинатсодержащих препаратов является реамберин (раствор Na,N-метилглюкамина сукцината), позиционируемый как дезинтоксикационное средство антигипоксического действия при ряде патологических состояний [11]. Созданный на его основе оригинальный гепатопротекторный препарат ремаксол, содержащий янтарную кислоту (в виде N-метилглюкаминовой соли), метионин, рибоксин и никотинамид в комплексе с электролитами, доказал свою эффективность в ряде доклинических и клинических исследований [12, 13]. Входящий в его состав метионин, способный к превращению в организме в адеметионин под действием метионинаденозилтрансферазы, является эндогенным донором метильной группы. Адеметионин участвует в биологических реакциях трансметилирования, обеспечивающих текучесть и поляризацию мембран за счет увеличения содержания фосфолипидов, и транссульфатирования, восстанавливающих пул эндогенного глутатиона [14, 15].
Цель настоящего исследование явилось сравнительное доклиническое изучение активности ремаксола, реамберина (Na,N-метилглюкамина сукцината) и экзогенного адеметионина при экспериментальном поражении печени противотуберкулезными препаратами.
Материал и методы
Эксперимент выполнен в лаборатории патоморфологии и экспериментального туберкулеза Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии на 30 белых беспородных: крысах-самцах. Поставщик животныгх — питомник «Рапполово» РАМН, Санкт-Петербург.
Перед исследованием животныгх подвергали 10-дневному карантину, в течение которого проводили осмотр крыс, регистрировали массу тела, поведение и общее состояние животныгх. Основные критерии включения животных в исследование: масса тела — не менее 180—200 г; шерстяной покров — гладкий, блестящий; поведение и общее состояние — активная динамика движения и потребления кормов. Перед началом исследования крыс, отвечающих критериям включения, распределяли на группы с помощью метода рандомизации.
Повреждение печени моделировали по методике Ю.И. Сливки [16] путем введения противотуберкулезных препаратов (ПТП) в следующих дозах: изониазид (H) — 50 мг/кг, подкожно + рифампицин (R) — 250 мг/кг, внутрижелудочно + пиразинамид (Z) — 45 мг/кг, внутрижелудочно. Длительность применения ПТП составляла 14 дней.
В эксперименте было сформировано 5 групп животных:
1-я группа — интактные крысы (n=6);
2-я группа — контрольная группа (n=6), животные которой получали противотуберкулезные препараты HRZ;
3-я группа — крысы, получавшие реамберин в дозе 25 мл/кг внутрибрюшинно на фоне противотуберкулезных препаратов (n=6);
4-я группа — крысы, получавшие ремаксол в дозе 25 мл/кг внутрибрюшинно на фоне противотуберкулезных препаратов (n=6);
5-я группа — крысы, получавшие адеметионин в дозе 0,09 мл/ 100 г массы тела внутрибрюшинно на фоне противотуберкулезных препаратов (n=6).
Изучаемые препараты применяли за 1,5 часа до введения противотуберкулезных препаратов. Интактные животные получали физиологический раствор в эквиобъемных количествах. Все исследуемые вещества вводили один раз в сутки, ежедневно на протяжении 14 дней.
Животных выводили из опыта путем декапитации, осуществляли забор крови для биохимического исследования, при вскрытии извлекали печень для последующего патоморфологического исследования.
В комплекс биохимических исследований входило определение уровня общего билирубина (в мкмоль/л), общего белка (в г/л), холестерина (в ммоль/л), триглицеридов (в ммоль/л), маркеры цитолиза (по активности ферментов аланинаминотрансферазы (АлАТ, в МЕ/л) и аспартатаминотрансаминазы (АсАТ, в МЕ/л)) и маркеров холестаза ( по уровню щелочной фосфатазы (в МЕ/л)).
Биохимическое исследование сыворотки крови выполняли на аппарате «Синхрон» (Бэкман, США).
Для патоморфологических исследований кусочки печени фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, осуществляли стандартную проводку, заливали в целлоидин парафин, масло, срезы (4—6 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином, PAS и PAS+амилаза.
Оценка гепатозащитного эффекта исследуемых препаратов. Определяли индекс эффективности гепатозащитного действия исследуемых препаратов — ИЭ (в %) — долевую разницу показателей тяжести поражения печени в контрольной группе и в группах животных, получавших исследуемые препараты. ИЭ гепатопротекторного действия определяли по формуле:
ИЭ = (nK— n0) / nK X 100,
где пк и no — средние значения показателей соответственно в контрольной и опытной группах.
Положительное значение ИЭ (плюс-эффект) указывает на снижение показателя поражённости. Отрицательное значение ИЭ (минус-эффект) свидетельствует об увеличении показателя поражённости.
При оценке полученных результатов использовали параметрический тест Стьюдента-Фишера [17] и непараметрический тест Манна-Уитни — критерий U [18].
Результаты и обсуждение
Анализ результатов биохимического тестирования показал, что у крыс, получавших в течение 14 дней только ПТП, по сравнению с интактными отмечалось следующее: увеличение активности в 1,5 раза (р ИЭ 2-3
В условиях применения реамберина, ремаксола и адеметионина наблюдалось купирование гепатотоксических проявлений действия ПТП, при этом значения биохимических показателей восстанавливались до «интактного» уровня. Как видно из данных, представленных в табл. 1 и 2, исследуемые препараты отличались по выраженности гепатопротекторной активности. Так, по влиянию на величину показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект был достигнут при использовании ремаксола, когда индекс эффективности (ИЭ) составил + 29, 8%, несколько уступал ему реамберин (+26,8%); менее значительные результаты получены на фоне адеметионина — +19,4%, что в 1,4—1,5 раза ниже реамберина и ремаксола (см. табл. 1).
Важно отметить, что под влиянием реамберина и ремаксола происходила нормализация активности аланинамино- и аспартатаминотрансфераз — наиболее чувствительных индикаторов повреждения клеток печени, а также щелочной фосфатазы — маркёра холестаза. По средней суммарной величине ИЭ на первом месте оказалось действие ремаксола (+33,1%), далее в порядке снижения — реамберина (+32,0%) и адеметионина (+23,7%).
Гистологическое исследование срезов ткани печени выявило у контрольных крыс, получавших только ПТП, значительные нарушения структуры органа. Гепатоциты, расположенные в центральных отделах печеночных долек, были резко увеличены в размерах, округлились, суживая просвет соответствующих синусоидов, что привело к нарушению балочной композиции печени и к увеличению междольковых пространств (рис. 1). При этом в гепатоцитах при окраске PAS и PAS+амилаза обнаружены отчётливые признаки углеводной, белковой и диффузной, а также резко выраженной жировой дистрофии. В цитоплазме гепатоцитов обнаружены крупные липидные вакуоли (рис. 2). Отмечались отчётливые признаки некробиоза гепатоцитов: кариопикноз и мелкие фокусы некротизированных гепатоцитов (в 5 из 6 случаев). При окраске PAS единичные дольки, содержащие гликоген, сохранились только в 1 из 6 случаев.
Рис. 1. Печень крысы, получавшей комплекс ПТП. Нарушение балочного строения долек.
Признаки белковой и жировой дистрофии. Окраска PAS+амилаза. Ув. Х400
Рис. 2. Печень крысы, получавшей комплекс ПТП.
В цитоплазме гепатоцитов видны крупные и мелкие липидные вакуоли. Синусоиды резко сужены. Окраска PAS+амилаза. Ув. Х1500
Под действием реамберина уменьшились процессы некробиоза гепатоцитов (мелкие фокусы некротизированных гепатоцитов не регистрировались, гепатоциты с кариопикнозом — только в 2 из 6 случаев) и несколько сократилась распространённость жировой дистрофии: в 2 из 6 случаев она была выражена слабо и зарегистрирована только на периферии долек и в междольковом пространстве.
Ремаксол способствовал значительному снижению признаков токсического поражения ткани печени ПТП. Отчетливо улучшилась архитектоника печени: восстановилась балочная структура долек, их правильное радиальное направление и уменьшилось междольковое пространство (рис. 3). Не отмечалось признаков некробиоза. Уменьшалась степень выраженности углеводной дистрофии: во всех случаях сохранялись группы долек, содержащих гликоген при окраске PAS. Жировая дистрофия была выражена слабо и только в отдельных группах гепатоцитов в междольковых пространствах. Сохранялись признаки белковой дистрофии гепатоцитов, но и они были значительно слабее, чем в контроле.
Рис. 3. Печень крысы, получавшей комплекс ПТП и ремаксол.
Дольковое строение печени и балочная структура сохранена. Окраска PAS+амилаза. Ув. Х200
Важно подчеркнуть, что в 3 из 6 случаев в междольковых пространствах обнаружены группы гепатоцитов с более интенсивной, чем у остальных окраской цитоплазмы и ядер, а также менее отчетливым строением последних, что расценивается в качестве признака внутриклеточной регенерации (по Д. С. Саркисову).
У крыс, получавших адеметионин совместно с ПТП, также отмечена нормализация структуры печени и снижение степени выраженности углеводной, белковой и жировой дистрофии, как и при применении ремаксола. Однако препарат слабо влиял на процессы некробиоза (мелкие фокусы некроза гепатоцитов зарегистрированы в 4 из 5 случаев); более того, в одном случае обнаружен крупный очаг некроза, что свидетельствовало о возможной стимуляции альтерации печеночной ткани адеметионином, выявленной и в других наших исследованиях (рис. 4).
Рис. 4. Печень крысы, получавшей комплекс ПТП и адеметионин.
Крупный очаг некроза. Окраска PAS+ амилаза. Ув. Х200
Таким образом, по данным морфологического анализа срезов ткани печени, только один из изученных препаратов, а именно ремаксол, оказал чётко выраженный эффект снижения структурных нарушений печени, вызванных ПТП, что проявлялось в восстановлении архитектоники органа, сокращении распространённости углеводной, белковой и жировой дистрофии, активации процессов внутриклеточной регенерации.
Выводы
1. В результате введения ПТП у крыс развивается повреждение печени, сопровождающееся повышением активности индикаторных ферментов и дистрофическими изменениями печеночной ткани с признаками некробиоза гепатоцитов.
2. Максимальный гепатопротекторный эффект отмечен при использовании ремаксола, оказывающего четко выраженный эффект снижения структурных нарушений печени, что проявлялось в восстановлении гистоархитектоники органа, сокращении распространённости углеводной, белковой и жировой дистрофии с активацикй процессов внутриклеточной регенерации.
3. Наименее значимые результаты гепато-протекторного действия получены на фоне введения экзогенного адеметионина, слабо влияющего на процессы некробиоза, при этом в одном случае обнаружен крупный очаг некроза, что свидетельствовало о возможной стимуляции альтерации печеночной ткани этим препаратом.